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Proteoma humano: El nuevo desafío
A lo largo del siglo XX se han logrado grandes avances en la comprensión
de las bases genéticas de los fenómenos biológicos.
La biología molecular de los ácidos nucleicos (ADN y ARN)
tuvo un desarrollo vertiginoso, y en alrededor de 50 años pasamos
de la comprensión básica de su naturaleza química
(la doble hélice) a la secuencia completa de los cromosomas humanos
(ver El fin del principio, Divulgón 1). Sin embargo, el Proyecto
Genoma Humano representa sólo “el fin del principio”.
La secuencia del genoma es un conjunto de datos muy valiosos, pero absolutamente
estático. Pensemos por ejemplo en dos células de un mismo
individuo, una hepática y una nerviosa, ambas poseen el mismo
genoma, sin embargo, es obvio que presentan grandes diferencias funcionales
y estructurales. Estas diferencias no pueden ser explicadas por su genoma.
¿Dónde buscar entonces? Una respuesta posible podría
ser buscar en el resultado de la expresión de ese genoma, es
decir, en las proteínas que se sintetizan a partir de la información
contenida en el ADN. Este nivel de análisis nos puede brindar
una visión dinámica, ya no de la información genética
contenida en el núcleo de la célula sino de qué
parte de esa información se está manifestando en un momento
dado. Podemos ver también la situación de la siguiente
manera: cuando existe una modificación en el ambiente, pensemos
simplemente en un cambio de temperatura, nuestro genoma permanece inalterado,
sin embargo, nuestro proteoma (el conjunto de nuestras proteínas),
se modifica inmediatamente para conservar las propiedades fisiológicas
de las células. Es por esto que muchos investigadores prefieren
definir este tipo de estudios como proteómica funcional, para
que refleje la naturaleza dinámica que posee describir todas
las proteínas sintetizadas por un organismo en un tiempo relativamente
breve.
En principio podríamos pensar que las proteínas sintetizadas
por un organismo deberían poder ser deducidas a partir de su
genoma. Pero no todo es tan sencillo.
Un gen, ¿una proteína?
Hace aproximadamente 40 años se postuló el dogma central
de la biología, por el cual se proponía el axioma un gen,
una proteína. Esto fue de gran importancia porque vinculaba de
una manera eficiente a las moléculas responsables de la mayoría
de las actividades biológicas conocidas con la molécula
que contenía la información para su síntesis. Este
axioma es en líneas generales válido, pero a medida que
se extendieron y profundizaron los estudios genéticos y bioquímicos
se observó que no todo es exactamente así. Pero primero
veamos en que consiste la síntesis de proteínas. La información
básica y fundamental para que se puedan sintetizar las proteínas
está contenida en el ADN. Esta molécula es un polímero
de sólo cuatro elementos distintos (los nucleótidos A,
C, G y T). Así, una secuencia de ADN puede representarse como
un texto escrito con estas cuatro letras, por ejemplo, AAT TTG GTA ATT
AAG CCC. Esta información está contenida en el núcleo
y debe ser llevada hasta el lugar mismo donde se van a sintetizar las
proteínas.  De
esto se encarga otro ácido nucleico denominado ARN mensajero
(ARNm). El ARN mensajero tiene una estructura similar a la del ADN pero
es más pequeño y puede atravesar la membrana nuclear e
ir hasta el citoplasma. Allí, la información es traducida
de un lenguaje de nucleótidos a uno de aminoácidos (los
constituyentes básicos de las proteínas). El código
que utiliza la célula para esta traducción es relativamente
sencillo, a cada grupo de tres nucleótidos (denominado codón)
se le asigna un aminoácido. Así, por ejemplo a la tríada
AAT le corresponde el aminoácido asparagina, y a la TTG leucina,
entonces, la secuencia de nucleótidos AAT TTG GTA ATT AAG CCC
resulta en los aminoácidos leucina, valina, isoleucina, lisina
y prolina.
Pero ocurre que en muchas ocasiones el ARNm es editado antes de ser
traducido, es decir, fragmentos de ARN se cortan y pegan formando un
mensaje nuevo, entonces la secuencia de aminoácidos sintetizada
es distinta. Este proceso es denominado splicing.
Pero las complicaciones para el dogma no terminan aquí. Muchas
proteínas una vez sintetizadas son modificadas por la unión
de otras moléculas, tales como fosfatos, acilos, azucares, lípidos,
etc., moléculas que se unen de forma estable y pueden modificar
radicalmente la actividad biológica de la proteína. Entonces,
si consideramos las modificaciones postrancripcionales (edición
de ARN) y postraducionales (fosforilación, ubiquitinilación,
glicosilación, adenilación, unión a lípidos,
clivaje proteolítico, etc.) vemos que se puede arribar a proteínas
de actividad biológica muy diversa partiendo de un mismo gen.
Según se ha estimado hay en promedio alrededor de 1 a 2 proteínas
por gen en bacterias, 4 a 6 en levaduras y hasta 8 en el ser humano.
Esto hace que la información contenida en el genoma no sea suficiente
para inferir cuáles son las proteínas celulares y mucho
menos para interpretar qué es lo que está pasando en una
célula. De hecho, se calcula que en el ser humano existen algo
así como 20000 a 40000 genes, que generan no menos de 60000 a
80000 ARN mensajeros, resultando luego en 200000 a 400000 proteínas.
Herramientas
Encarar un proyecto como el proteoma humano supone el diseño
de herramientas acordes al estudio de la secuencia y estructura de las
proteínas. Las proteínas presentan cuatro niveles de estructura
claramente definidos, que van desde su estructura primaria (la secuencia
de aminoácidos) hasta asociación con otras proteínas.
La técnica básica que se utiliza para estudiar el proteoma
es la separación de proteínas en geles de 2 dimensiones,
donde las proteínas son separadas en una primera instancia por
su carga eléctrica neta y luego por su tamaño. Así,
es posible separar de una manera automatizada hasta 10.000 proteínas
distintas en un gel. Otras técnicas utilizadas son la espectrometría
de masas, la resonancia magnética nuclear y la cristalografía
de rayos X, que permiten identificar y caracterizar las proteínas
para poder luego integrar la información y hacer una suerte de
mapa proteico de la célula.
Perspectivas
Existe la expectativa de que la proteómica tenga un rol muy
relevante en la medicina molecular ya que una gran cantidad de medicamentos
son proteínas o ejercen sus acciones a través de ellas.
La posibilidad de identificar la presencia de una proteína en
particular permite comparar los patrones proteicos presentes en distintas
muestras y asociar las diferencias a su origen. Por ejemplo, se pueden
comparar las proteínas totales presentes en líquido cefalorraquídeo
de personas sanas y enfermas e identificar proteínas asociadas
a enfermedades neurodegenerativas. La construcción de mapas proteicos
comparativos permitirá avanzar sobre la comprensión de
numerosas enfermedades y en el planteo de nuevas estrategias terapéuticas.
En suma, comienza una era postgenómica, basada en las expectativas
de inmediatos e importantes logros en el campo de la proteómica.
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