Cuando un agente infeccioso ingresa en un organismo, éste intenta, en la medida de sus posibilidades, defenderse. El encargado de la línea de defensa es el sistema inmune, que dispone de una gran variedad de mecanismos para responder frente al ingreso de virus y bacterias. Uno de ellos es mediante la producción de unas proteínas denominadas anticuerpos (Ac) que son capaces de unirse específicamente a alguno de los componentes del microorganismo que ingresó. Por lo general se unen a componentes superficiales, que denominaremos antígenos (Ag) y de alguna manera inactivan al microorganismo o al menos lo señalan, para que otro de los componentes del sistema inmune se haga cargo de eliminarlo.

La respuesta que se genera la primera vez que el sistema inmune se enfrenta a un agente infeccioso es lenta y no alcanza para evitar las manifestaciones de la enfermedad. Pero en la mayoría de los casos queda un registro en el sistema inmune que prepara al organismo para responder más rápida y eficientemente ante una segunda infección con el mismo agente. Este hecho fue observado ya en la antigua Grecia y es la base del funcionamiento de las vacunas: generar un primer contacto con el agente infeccioso, o con alguno de sus componentes, de una manera que no haya riesgos de enfermedad.

La forma en que el sistema inmune se prepara para responder más rápidamente en una segunda oportunidad es bastante compleja y requiere de un análisis específico. Veamos aquí como ha ido evolucionando el concepto de vacuna y la metodología utilizada para diseñarlas, desde Jenner a nuestros días.

La vieja guardia: atenuadas o inactivadas

Las primeras vacunas, como la desarrollada por Jenner en 1796, se basaron en el uso de un microorganismo que en apariencia era igual, o muy parecido, al que causaba la enfermedad pero que no era capaz de generarla. De esta manera se induce al sistema inmune a poner en marcha sus mecanismos de defensa y a prepararse para una respuesta rápida cuando el agente infeccioso ingrese. En el caso de la vacuna contra la viruela, Jenner utilizó un virus similar al de la viruela humana pero natural de las vacas, que era incapaz de generar enfermedad en el hombre.

El desarrollo de este tipo de vacunas fue, en un comienzo, completamente empírico, ya sea por su hallazgo en la naturaleza o por su desarrollo en el laboratorio. Calmet y Guerin, por ejemplo, desarrollaron una bacteria que lleva sus nombres (BCG) pasando una cepa de Micobacterium bovis de un cerdo a otro durante 13 años. Lo que ocurrió durante estos sucesivos pasajes fue la acumulación de mutaciones (ocurridas al azar) generando en la bacteria un gran número de cambios. La habilidad de Calmet y Guerin estuvo en seleccionar aquellas bacterias que habían perdido los factores que hacían que causara enfermedad en humanos pero conservando, sin embargo, su apariencia y su capacidad de multiplicarse. Así, al inocularse en humanos, el sistema inmune se prepara produciendo células B, memoria para una futura infección, pero la enfermedad está ausente porque la bacteria perdió los componentes que la causaban. Dado que la capacidad de generar la enfermedad en estas cepas estaba atenuada, estas vacunas reciben el nombre de “vacunas vivas atenuadas”.

Más adelante, en el año 1885, Pasteur demostró que era posible utilizar el mismo microorganismo que causaba la enfermedad pero inactivado, de aquí el nombre de ”vacunas inactivadas”. Los métodos de inactivación utilizados inicialmente consistían en tratamientos térmicos que mataban a los microorganismos tratando de que se conserven las apariencias originales de los mismos. Así las vacunas inactivadas están hechas con los mismos microorganismos que pueden causar la enfermedad pero incapacitados de multiplicarse. Estas vacunas presentan como principales ventajas frente a las vacunas atenuadas, su estabilidad y seguridad. Sin embargo, suelen inducir una respuesta inmunitaria menor y esto desemboca en la necesidad de un número mayor de dosis.

Las vacunas convencionales, ya sean atenuadas o inactivadas, han sido y siguen siendo la base inmunológica principal para luchar contra la mayoría de las enfermedades. Sin embargo, varios son los problemas que presentan este tipo de vacunas. Por una parte implican en cualquier caso la propagación en el laboratorio de microorganismos patógenos, cuya inactivación o atenuación pueda resultar incompleta y por otro lado pueden inducir efectos secundarios de consideración.

Vacunas de nueva generación

Con el correr de los años se comprendió que no era necesaria la presencia de los microorganismos completos para la inmunización y que bastaba con alguno de sus componentes. Esto dio origen a las vacunas de subunidades, que consisten en el uso de sólo una parte del microorganismo, en lugar del microrganismo completo.

Estas vacunas fueron introducidas en los 1920's, siendo las primeras la del tétano y la difteria. Sin lugar a dudas esto representaba un gran avance, ya que evitaba el riesgo de inocular microorganismos enteros, ya sea muertos o atenuados. Sin embargo, en un comienzo esta estrategia no solucionaba el inconveniente y riesgo de cultivar grandes cantidades de microorganismos potencialmente patógenos. Pero entonces la posibilidad de manipular los genes y prescindir de los microorganismos patógenos dio impulso a una nueva generación de vacunas.

Vacunas recombinantes

Ahora bien, dado que se demostró que en muchos casos no es necesaria la presencia del microorganismo completo para la inmunización y que basta con una de sus proteínas, ¿por qué no producir esta proteína en un sistema que no sea peligroso?

En la década del ´80 se desarrollaron herramientas que permitieron cortar y pegar fragmentos de ácidos nucleícos (ADN). Entonces fue posible aislar el fragmento de ADN que conducía a la síntesis de una proteína capaz de generar una respuesta primaria (un Ag) y conseguir que un microorganismo inofensivo produzca esta proteína en el laboratorio. Así no era necesario mantener ningún tipo de contacto con el patógeno, ni siquiera durante la producción de la vacuna. Una vez identificado el Ag que podía ser utilizado como subunidad para la vacuna, se utilizaba el gen que lo codifica para producirlo en otra especie que no represente ningún peligro. Utilizando esta estrategia en 1986 surge la primer vacuna recombinante, fruto de la producción en levaduras del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.

La estrategia es conceptualmente sencilla pero no siempre efectiva ni fácil de llevar a la práctica. Los sistemas de producción de antígenos que se utilizan son muy variados y hoy en día se han expresado antígenos en distintos tipos de bacterias, levaduras, células de insectos, banana, manzana, papa, tabaco, peces y otros animales. Algunos de estos ejemplos agregan una nueva posibilidad para el diseño de vacunas: hacerlas comestibles. Esta es la idea que subyace en las investigaciones que utilizan frutas o bacterias lácticas: desarrollar una manzana, una banana o un yogurt que posea como única diferencia con los productos que consumimos habitualmente la presencia de un Ag capaz de iniciar la respuesta inmune.

Vacunas de ADN

Sin embargo, hay todavía una instancia que puede ser explorada, las vacunas de ADN. En este caso prescindimos de cualquiera de los componentes del patógeno y sólo requerimos de él un fragmento de ADN que codifique para un antígeno. Superando la instancia de las vacunas recombinantes mostradas anteriormente, aquí no se utiliza un microorganismo o una fruta para producir el Ag sino que el fragmento de ADN que lo codifica se introduce en el propio individuo a ser vacunado. Una vez en las células, este ADN conduce la síntesis de la proteína que servirá de Ag y de esta manera, es el mismo organismo el que produce el Ag y lo presenta a su sistema inmune.

La posibilidad de producir antígenos en frutas, peces y bacterias comestibles permite suponer que en un futuro habrá una nueva generación de vacunas en las que los antígenos serán producidos y transportados por alimentos. Más allá del obvio alivio de evitar jeringas y agujas, la verdadera ventaja de esto consiste en facilitar el acceso masivo de la población a las campañas de vacunación. Esto se potenciaría enormemente con vacunas que no requieran de cadena de frío y personal especializado para su aplicación.