La comprensión de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas aún no resueltos por la biología moderna. Esto es debido quizás a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos tipos de células e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo. Sin embargo, si se estudia en detalle qué es lo que ocurre en la célula durante los sucesivos ciclos de división, pueden encontrarse algunas pistas para comprender los elementos que contribuyen a este fenómeno.

Todas las células del cuerpo, a excepción de las gametas sexuales, se multiplican por división mitótica. En este proceso, cada célula duplica su material genético y lo distribuye en las dos células hijas, que son, al menos en teoría, genéticamente idénticas a la célula madre. Sin embargo, si cultivamos células in vitro, el número de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las células dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte. Este hecho marca la existencia de importantes diferencias entre las sucesivas generaciones celulares. Ahora bien, ¿qué es lo que determina cuándo la célula entra en estado de senescencia?

El reloj mitótico: Los estudios que se han realizado muestran que el momento en el cual la célula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronológico o metabólico sino del número de divisiones celulares que han tenido lugar. Además, se observó que si se realizan los cultivos a partir de células provenientes de donantes de edad avanzada (cuyas células se han dividido un gran número de veces), o de personas con síndrome de envejecimiento prematuro, la capacidad proliferativa está marcadamente reducida. Cuando se estudiaron más precisamente algunos de los elementos que cambian de generación en generación en estas líneas celulares se observó que un parámetro crítico para que la célula entre en estado de senescencia es la longitud de los telómeros, veamos de que se trata esto.

Los telómeros: Los telómeros son las regiones de los extremos de los cromosomas y están compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningún gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradación y de la unión de los extremos del ADN entre sí por enzimas reparadoras.  Si bien la célula duplica su ADN previamente a la división no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero y, como resultado, el telómero se hace más corto en cada replicación, perdiéndose alrededor de 50 a 200 nucleótidos en cada ciclo de división celular.

El desgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregación durante la mitosis, anomalías genéticas y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos, no solo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activándose los procesos de muerte celular programada.

La telomerasa: Sin embargo, en el caso de las células germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir, existe una enzima específica, la telomerasa, que es capaz de restaurar la secuencia del telómero. De hecho, cuando se modifican genéticamente células que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas células se dividen un 50 % más que las células que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teoría de que es la longitud de los telómeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia. Otra evidencia que refuerza esta teoría es que pacientes aquejados de síndrome de envejecimiento prematuro presentan un acortamiento significativo de los telómeros. Y por el contrario, las células tumorales, que tienen la capacidad de crecer indefinidamente, expresan la telomerasa y sus telómeros no se acortan progresivamente. Este último dato hace de esta enzima un blanco más que interesante para la detección y control de tumores en crecimiento.

Otra de las áreas sobre las cuales este reloj biológico tiene una importante incidencia es la clonación. Uno de los grandes hitos en el avance de las técnicas de clonación ha sido el nacimiento de Dolly, que fue el primer mamífero clonado a partir de una célula diferenciada extraída de un individuo adulto. Todo el ADN de las células de Dolly provino del de una de las células de la glándula mamaria de su madre. Ahora bien, al partir de una célula ya desarrollada, la longitud de sus telómeros ha de ser menor a la inicial de una célula embrionaria y de hecho se observó en Dolly un acortamiento prematuro de sus telómeros. Cabe preguntarse ahora cuál era la edad de Dolly: ¿el tiempo transcurrido desde su nacimiento o la determinada por la longitud de sus telómeros?

Si bien es aún desconocido el mecanismo por el que la célula detecta el acortamiento de los telómeros y el sistema de señales que las lleva a la muerte, no cabe duda que estos resultados van a incidir directa e indirectamente en el desarrollo de la investigación aplicada, la industria farmacéutica y la medicina.